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  面对阿尔茨海默病,我们并非束手无策

  王丹丹

  来源: 时代周报

此前阿尔茨海默病被称为“老年病”,但现在它已不是老年人的专属。

  每3秒钟,世界上就会有一位痴呆患者产生——其中由阿尔茨海默病引起的痴呆是最常见的类型;据《中国老年人走失状况白皮书》显示,我国每天大约有1370个家庭走失亲人,其中以由阿尔茨海默病引起的失智为主。

  根据中国老年医学学会数据,中国目前约有1000万阿尔茨海默病患者,居全球之首。

  阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”,是一种神经退行性病变,从发病开始患者状况将不可逆的发展下去。大家普遍认为,阿尔茨海默病是人体自然衰老的一种表现,所以难以引起重视,但其对患者及其亲属的伤害是巨大的。

  伴随着记忆的消失,患者不能再独立生活,情绪也随之失控,之后是逐渐丧失语言和行动能力。忘了是白天还是夜晚、自己处于老年还是少年,忘了哪里是生命的起点和如何走向终点。

  阿尔茨海默病患者最后会进入僵直阶段,伴随种种并发症,呼吸和心脏功能渐渐衰竭,直至死亡。此前,阿尔茨海默病多发于老年人,因此也被称为老年病。但现在,它已经不是老年人的专属,研究显示,有患者在20多岁就显示出早期迹象。精神压力大、作息不规律等,都是阿尔茨海默病可能的影响因子。

  记忆的橡皮擦,或许并不在生命的遥远处。

  在阿尔茨海默病的药物研发进展方面,目前尚无一款能真正称之为有效的治疗药物。这也意味着,其在现阶段仍是不治之症。

  但这并不意味着我们就对此束手无策,目前全球在研阿尔茨海默病药物超过140余种,中国在研药物有77款。2019年,我国批准了治疗阿尔茨海默病的1类新药甘露特钠胶囊,与已上市的美金刚、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等5个药物构成抗AD(阿尔茨海默病英文简称)市场的中流砥柱。

  遗忘是阿尔茨海默病的开始

  陆怡已经记不清奶奶是从什么时候患上了阿尔茨海默病,因为起初的变化太微小,小到不易察觉——奶奶经常叫错大家的名字,有时候想叫陆怡,但思考几秒后叫的却是表姐的名字。大家一开始都没当回事,甚至还觉的有点好笑,姐俩故意站在奶奶面前问她自己叫什么。

  “大家都说奶奶‘老糊涂了’,这种情况在上了年纪的人身上也很常见,何况奶奶也七十多岁了,所以一开始谁也没在意。”陆怡对时代周报记者说到。

  类似的症状也出现在雨涵的外婆身上,外婆2018年被确诊了阿尔茨海默病,一开始也是记忆力减退,刚吃过饭就不记得了。

  空间感丧失、记忆力下降,是阿尔茨海默病患者的主要表现之一,往往到了这时,家属才意识到患者出现了问题。北京回龙观医院老年科主任燕江陵对时代周报记者表示:“上述这些是阿尔茨海默病的早期症状,患者的记忆损害主要是对近期发生事情的遗忘,但随着病情的发展,患者的远期记忆也会受到影响,到最后只会残存记忆片段。”

  事实也确实如此,后来陆怡的奶奶经常走失,每次找到奶奶后她嘴里都不停地念叨着要回家找自己的妈妈。

  而雨涵的外婆则完全不认识家里人,就连自己的女儿和老伴儿也不认识了。她会把外孙女当成她的学生(外婆以前是老师),不让外公进屋睡觉,也不让妈妈帮她洗澡,觉得大家都要害她。更严重的时候,外婆上厕所不用卫生纸,手边抓起来什么就用什么。“我觉得这完全就是一种肌肉记忆,她已经不知道纸是什么东西了。”雨涵对时代周报记者说到。

  她也很心疼照顾外婆的妈妈,“这特别消耗精力,外婆不像小孩子可以任你摆布,她有自己的思想,不会相信家人的任何善意。

  阿尔茨海默病最令人痛苦的是它能把人“杀死两次”——先让人经历“社会性死亡”,然后才是生理上的死亡。最主要的是,这一过程是不可逆转的,“见到阿尔茨海默病患者的每一天,都是他未来生命里最好的那一天。”燕江陵说。

  关于阿尔茨海默病的致病原理,目前尚无定论。科学界目前较为公认的是“淀粉样蛋白假说”,该假说认为,阿尔茨海默病的发病可能与患者大脑中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积有关。大量研究表明,年龄相关的血管衰老、神经血管调节异常,会影响Aβ病理和tau蛋白过度磷酸化。这也是为什么,阿尔茨海默病高发于老年群体的原因之一。

  不过,令人担忧的是,阿尔茨海默病有年轻化的趋势。近年来,越来越多的年轻人患上阿尔茨海默病的新闻,出现于大众视线。

  目前还没有特效药

  与阿尔茨海默病年轻化趋势加快相对应的是,药物研发进展则十分缓慢,目前尚没有一款药物能够扭转其发病进程或彻底治愈它,只能对症治疗。

  在过去二十年中,包括强生、罗氏、礼来、默沙东在内的多家世界知名跨国药企的相关药物研发相继折戟,几乎所有的III期临床试验都未能达到预定的终点。据美国克利夫兰诊所医生卡明斯2014年发表的一篇论文,其统计了2002年至2012年间全球所有阿尔茨海默病药物的临床试验,结论是阿症药物的研究失败率高达99.6%。

  阿尔茨海默病药物研发因此也被业内形容为“天坑”。

  目前,阿尔茨海默病已上市药物只有五种,且多以改善临床症状为主。包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲在内的胆碱酯酶抑制剂,能够提高脑内乙酰胆碱的水平,加强突触传递;受体拮抗剂美金刚,具有调节谷氨酸活性的作用,是目前唯一一款用于中重度阿尔茨海默病患者治疗的药物;此外,还包括去年刚进入我国医保药品目录的甘露特钠胶囊(商品名“九期一”),它是我国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药。

  这些药物大多针对轻中度阿尔茨海默病患者,且大多数的疗效都受到过质疑。

  以近20年来首个被FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市的阿尔茨海默病药物——渤健的阿杜卡玛单抗(Aduhelm)为例,其在上市之初受到了极大地关注,被誉为“阿尔茨海默病人的曙光”。机理是基于“淀粉样蛋白假说”,认为如果可以把β-淀粉样蛋白清除,或许可以治疗阿尔茨海默病,延缓认知能力下降的速度。

  2020年8月,阿杜卡玛单抗被美国FDA授予上市优先审评资格,渤健提交的上市申请指出,高剂量的阿杜卡玛单抗可以显著降低受试者大脑中β-淀粉样蛋白水平。

  但在III期试验时,阿杜卡玛单抗却开始给自己“打脸”。渤健开展了两项设计相同的试验,均由高剂量组、低剂量组和安慰剂组构成,招募受试者数量也均在1640人上下,但结果却令人大跌眼镜——根据渤健公布的III期试验结果,在一项试验中,高剂量阿杜卡玛单抗的确带来了22%的认知改善,等于可以将原本18个月的病程进展延缓4个月;而在另一项试验中,高剂量组患者的认知反倒加快衰退了。

  也就是说,阿杜卡玛单抗是否有效成了未知数。

  但在一片争议声中,FDA还是给阿杜卡玛单抗开了绿灯。2019年6月7日,它成功上市了。业内认为,这一药物的推出是不可避免的,因为它顺应了广大阿尔茨海默病人的治疗需求,全球5000万患者需要看到希望,同时它也顺应了医疗发展的新趋势。

  上市消息一出,渤健成了华尔街的赢家。据悉,当日渤健股价盘中一度涨幅超过50%,触发了两次熔断。

  但市场是理智的,阿杜卡玛单抗终究没有延续上市当天的辉煌。据渤健2021年及2022年第一季度财报数据显示,自2021年6月阿杜卡玛单抗上市以来,其销售额仅300万美元,2022年第一季度销售额280万美元。另据此前多家媒体报道,在渤健2021年12月的裁员中,已有100多名员工被解雇,包括2/3的阿杜卡玛单抗商业化团队。

  我们并非毫无办法

  “说实话,我觉得治疗的药物没什么效果。”雨涵说,外婆病情加重后就服用了安理申(多奈哌齐),但并没有好转的迹象。雨涵的朋友还推荐她一些其他的进口药,比如德国脑活素,据悉这款药是针对大脑机能损伤的一款保健品。但雨涵不敢随便给外婆用药,她觉得维持住外婆当下的状态就很好了。

  其实患者家属在后期会逐渐接受没有有效治疗药物这一苦涩的事实,然后将眼光放在活脑的保健品上,除了上述脑活素外,鱼肝油、卵磷脂也是家中常见的。

  但面对阿尔茨海默病,我们并非毫无办法。重视阿尔茨海默病,早诊早治,是延缓病程的重要手段。根据《2019年中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调查报告》显示,85%的阿尔茨海默病家庭认为,老人的记忆下降是自然衰老的过程,没必要进行治疗。但研究显示,在出现明显的临床症状前,阿尔茨海默病患者已经经历了10-20年的无症状期。如果及早发现,科学介入,完全能够延缓患者病情,保证生存质量。

  此外,在药物研发上,一些学者也开始质疑——β-淀粉样蛋白靶点是否准确。于是,越来越多的科学家开始寻找阿症治疗的新靶点,其中,我国原创的阿尔茨海默症治疗新药“九期一”就将靶点转到了脑—肠轴。

  公开报道显示,1997年,“九期一”的发明者、中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉发现,经常食用海藻的人中阿尔茨海默病的发病率相对较低,于是从海藻中提取了一种新型的海洋寡糖类分子。

  2009年,绿谷制药与中科院上海药物所签订GV-971全球开发许可合同,总金额达数千万美元。

  2019年10月,耿美玉团队联合绿谷科研团队在《细胞研究》发表论文指出,新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎病,进而改善认知障碍,达到治疗阿尔茨海默病的效果。

  但对于支持β-淀粉样蛋白靶点学说的拥护者们来说,“九期一”所宣称的“脑-肠轴”原理机制看起来格外可笑。首都医科大学校长饶毅曾炮轰“九期一”,称从未见过类似“九期一”这样同时存在多个作用靶点缓解一种疾病的药物。而耿美玉则回应称,已上市的药物中,这种现象十分常见。

  事实上,“脑-肠轴”这一研究方向并不陌生。2020年11月,瑞士与意大利科学家发表于《阿尔茨海默病期刊》的一篇论文中,研究人员发现受试者脑中的Aβ沉积水平与血液内脂多糖、醋酸、戊酸的水平成正相关——这些物质都由肠道菌群所产生。此项研究被视为将阿尔茨海默病与肠道菌群联系在一起的有力证据。

  另据南方周末报道,如今包括国际阿尔茨海默病协会终身成就获得者Jeffrey Cummings、美国神经学协会前任主席David Holtzman在内的许多学者,都表态看好肠道菌群与神经炎症之间的关联。

  目前,Jeffrey Cummings担任“九期一”国际三期试验的领头人。在回复南方周末记者的邮件中,Jeffrey Cummings表示,动物试验已证明“九期一”能够减弱阿尔茨海默病在脑中的信号通路,这为“九期一”的人体临床试验铺平了道路。

  (文中陆怡、雨涵均为化名)

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责任编辑:刘万里 SF014

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